撰文丨王聪
剪辑丨王多鱼
排版丨水成文
CAR-T 细胞疗法受到 on-target off-tumor 毒性（即靶向了健康组织中极少抒发的关连抗原）以及由于慢性抗原自大导致的 T 细胞耗竭的纵容。
包含小分子限度的“开启”开关（on-switch）和“关闭”开关（off-switch）的 CAR 结构大约增强安全性和治疗效果，关连词，这类 CAR 结构的谋略条款尖刻，需要安静以下多个要求——最佳源自东谈主体本人卵白，以幸免被免疫系统识别为“外来物”而遭到肃清，影响 CAR-T 细胞的永久存活；大约反应特定小分子药物（这些小分子药物短长免疫阻扰的，不会滋扰 CAR-T 细胞本人功能；最佳是已获批上市的闇练药物，安全性已知；且具有精良的药代能源学，既不可太快，不然需要凡俗给药，也不可太慢，不然开关信号太耗时）。
2026 年 2 月 19 日，瑞士洛桑大学的筹谋东谈主员在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上发表了题为：Drug-controlled CAR T cells through the regulation of cell–cell interactions 的筹谋论文。
该筹谋通过感性卵白质谋略和文库筛选，生成了一种源自东谈主类的自如的卵白质 - 卵白质相互作用（PPI），其可被临床批准的药物维奈托克（Venetoclax）灵验碎裂。在此基础上树立了药物调控的关闭开关型卵白质-卵白质相互作用（drug-regulated off-switch PPI，简称为 DROP）-CAR结构，DROP-CAR-T 细胞可在维奈托克作用下镌汰与肿瘤细胞的邻接，从而在体外和体内终了对 DROP-CAR-T 细胞活性的安适且精确的限度，具有纷乱的临床升沉远景。
CAR-T 细胞疗法在十分一部分患有某些 B 细胞恶性肿瘤的患者中终明晰抓久且十足的缓解，但复提问题仍很辣手。此外，将此类收尾执行至占癌症大大批的实体瘤中，已经一项首要挑战。
试验上，针对实体瘤抗原的 CAR-T 细胞在靶向肿瘤的同期，由于这些抗原在健康组织中也宽广存在（少数例外），其对健康组织的 on-target off-tumor 毒性在一开动便是个安全问题。此外，亚博体彩下载跟着更多 T 细胞聚首工程战略和聚首疗法的实施，以移交肿瘤微环境中的免疫阻扰顽固，CAR 疗法的毒反作用风险和发生率可能会增多。
{jz:field.toptypename/}现在在临床上使用的大多是第二代 CAR，由抗原邻接部分（scFv）与搭钮区、跨膜区以及一个共刺激受体和 CD3ζ 的胞内结构域会通而成。第二代 CAR 的局限性包括：1）永久抗原自大会使工程矫正的 T 细胞耗竭；2）对健康组织的靶向反应可能会导致毒性；3）在高抗原密度或肿瘤负荷情况下过度反应可能会激励诸如细胞因子开释详尽征等不良事件。
为了提升基于第二代 CAR 的细胞疗法的安全性，东谈主们树立了多种时事。举例引入开关，激活开关，就会排斥 CAR-T 细；或者使用亲和力较弱的 scFv，使第二代 CAR 对健康组织中可能存在的低水平的肿瘤抗原密度无反应，但这也可能因肿瘤细胞上抒发水平的不均一性而纵容其疗效。
通过小分子给药终了对 T 细胞活性水平进行云尔限度的“开启”开关和“关闭”开关 CAR 谋略，代表了一种均衡功能与安全性的有远景的战略。尽管该范围已获得显赫剖析，但基于东谈主类起原的结构域（镌汰免疫原性）且对临床获批的小分子药物有反应的开关谋略，仍十分零碎，且现存的谋略也存在局限性。因此，有必要树立由其他临床获批的小分子药物限度的新式开关谋略。
在这项最新筹谋中，筹谋团队通过感性卵白质谋略和文库筛选，生成了一种源自东谈主类的自如的卵白质 - 卵白质相互作用（PPI），其可被临床批准的药物维奈托克（Venetoclax）灵验碎裂。筹谋团队将这些因素整合到了药物调控的关闭开关型卵白质-卵白质相互作用（drug-regulated off-switch PPI，简称为 DROP）-CAR谋略中，其中包括一个通过 PPI 非共价邻经受体（R）域的跨膜信号（S）链。
DROP-CAR大约终了剂量依赖性的肿瘤靶向单链可变片断（scFv）开释，从而镌汰 T 细胞与肿瘤细胞的邻接。此外，筹谋团队还展示了由不同小分子限度的双 DROP-CAR的认识考据，以及大约终了 STAT3 信号转导的逻辑门控合成受体的认识考据。筹谋团队进一步展示了DROP-CAR-T 细胞在体外和体内的功能，通过小分子药物碎裂卵白质-卵白质相互作用（PPI）可排斥细胞间战斗，从而在体外和体内终了对 DROP-CAR-T 细胞活性的安适且精确的限度，具有纷乱的临床升沉远景。
论文贯串：
https://www.nature.com/articles/s41589-026-02152-x
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